Что такое болезнь андерсона-фабри: симптомы, диагностика, лечение

Болезнь Фабри (Андерсона-Фарби) относится к тому виду генетических заболеваний, с которыми врачи в своей практике сталкиваются крайне редко.

Из-за мутации гена определённый вид жиров гликосфинголипидов накапливается в клетках организма и вызывает нарушение работы почек, органов зрения, сердца, нервной системы, кожных покровов и т.д. При своевременной диагностике и правильно проведенной заместительной терапии можно приостановить ее развитие и увеличить продолжительность жизни пациента.

Болезнь впервые описана в 1898 г врачами Джон Фабри (Германия) и Вильямом Андерсоном (Великобритания) независимо друг от друга. Она имеет низкую частотность, но отмечается во всех этнических группах. По причине низкой частотности ранняя диагностика затруднена. Самая распространённая её форма – атипичная с поражением какого-либо одного органа.

Болезнь Фабри – дефицит фермента

Причиной болезни Фабри является снижение или отсутствие фермента альфа-галактозидазы, вызванное мутацией гена, который отвечает за его активность. При недостатке фермента в лизосомах клетки накапливаются промежуточные продукты обмена, нарушается метаболизм мембранных гликосфинголипидов.

При скоплении продуктов обмена в малых и крупных сосудах в организме начинают постепенно развиваться патологические процессы. Первыми признаками являются характерные кожные высыпания пурпурного цвета, приступы лихорадки и острая боль в руках и ногах – в первую очередь страдают кисти и стопы.

Причины

Поскольку синдром Фабри наследственное заболевание, важно понять, каким образом это происходит. Это Х-сцепленное заболевание с доминантным признаком наследования, хотя ранее оно считалось рецессивным. Его вызывает дефект Х-хромосомы, что чаще отмечается у мальчиков.

Обусловлено это тем, что у мужчин X и Y хромосомы, а у женщин две X-хромосомы. Женщина передает мутировавшую хромосому и дочери, и сыну; мужчина – только дочерям.

Все дочери больного мужчины и здоровой женщины будут носительницами бракованного гена, а сын может быть полностью здоров и не передавать его потомкам. Мальчик может получить его только от матери, при чем болезнь будет развиваться по классическому сценарию.

При наличии мутировавшей хромосомы у женщины клинические проявления болезни менее выражены, она развивается позже, и прогрессируют значительно медленнее, чем у мужчин. В большинстве случаев развивается по атипичному сценарию.

Симптомы

Болезнь начинает развиваться ещё во внутриутробный период, так как обусловлена наследственным фактором. Но поскольку она прогрессирует медленно, первые признаки отмечаются у мальчиков в возрасте 6-12 лет, иногда еще позже. У женщин признаки болезни появляются значительно позже, иногда после 50 лет.

У взрослых отмечается поражение только какого-то одного органа. При этом диагностика болезни затрудняется сходностью симптомов с распространёнными заболеваниями. Признаки ишемического инсульта, сердечной, почечной недостаточностей или невропатические боли могут оказаться проявлением симптома Фабри.

Клиническими проявлениями патологий органов и систем могут стать:

• Кожные высыпания ангиокератомы. Пятна размером в несколько миллиметров пурпурно-красного цвета. Появляются в области пупка, паховой области, на пальцах, коленях, на лице и т.д. По структуре это увеличенные участки кровеносных сосудов с несколькими образовавшимися слоями кожи. Не доставляют особого беспокойства пациенту, кроме эстетического. При надавливании на них не исчезают и не болят. Увеличиваются с ростом ребенка.
• Полиневропатии. Один из самых характерных признаков заболевания. Проявляется в виде жгучей боли в конечностях, которая появляется при температурных перепадах и незначительных воздействиях. Боли сопровождаются длительным жжением, покалыванием, «мурашками», может отдавать и в другие части тела. Длятся до нескольких дней. Боль сильная и не снимается сильными анальгетиками.
• Нарушение потоотделения. Снижается или полностью отсутствует потоотделение при температурных перепадах (реакция на жару) и при повышении температуры тела.
• Заболевания ЦНС. Проявляются в виде ишемических или геморрагических инсультов, вызванных отложениями церамидов на стенках сосудов. Как правило, этот вид проявления болезни Фабри характерен для людей молодого возраста и является показанием для более глубокого обследования.
• Нарушение кровообращения. Проявляется в развитии тромбов в периферических венах, тромбоэмболии, которая может стать причиной смерти пациента.
• Костно-суставные изменения. Боли в суставах, периодическое повышение температуры, высокий показатель СОЭ приводят к деформации суставов кистей и ступней, заболеваниям головки бедренной кости (некроз). Из-за недостатка кальция в костях позвоночника развивается остеопороз.
• Патологии почек. Первый признак – выделение белка с мочой (протеинурия). Постепенно количество белка в организме уменьшается, что приводит к появлению отёков. В организме возрастает содержание токсинов и развивается хроническая почечная недостаточность. Поражение почек приводит к повышению артериального давления, что усиливает нагрузку на сердце и ЦНС. Лечением почечной недостаточности является либо пересадка почки, либо постоянное проведение гемодиализа. Во многих случаях это заболевание становится причиной смерти пациента.
• Заболевания сердца. У большинства больных болезнь Фабри вызывает утолщение стенок левого желудочка (гипертрофию) еще в молодом возрасте. Гипертрофическая кардиомиопатия заключается в том, что кровеносные сосуды сердца не в состоянии доставить необходимое количество глюкозы в ткани миокарда. Это приводит к стенокардии или к инфаркту миокарда. С нарушениями сердечного ритма связаны митральная недостаточность или стеноз аорты.
• Слух и координация движений. У больных синдромом Фабри часто отмечается шум в ушах, вестибулярные нарушения. Наступает ранняя глухота, отмечаются нарушения в походке.
• Офтальмологические проблемы. Проявляются в помутнении роговицы в виде завитков. Способствует формированию катаракты, дистрофии сетчатки и приводит к слепоте. Проблема отмечается в 70-90% случаев больных синдромом Фабри.

Формы развития заболевания

Различают три формы болезни Фабри:

• Классическая. Первые характерные признаки заболевания ярко выражены в раннем возрасте – до 20 лет.
• Атипичная. Проявляется в более позднем возрасте в виде поражения сердца, почек, головного мозга. Диагностика значительно осложнена.
• Женская. Проявляется значительно позже, чем у мужчин. Симптомы слабо выражены, форма течения самая лёгкая.

Диагностика

Сложность в постановке диагноза заключается в том, что врач изначально должен заподозрить болезнь Фабри и назначить проведение необходимых анализов. Поскольку случаи заболевания крайне редкие, в основном лечат пациента по имеющимся симптомам без уточнения окончательного диагноза.

Для диагностики проводятся лабораторные и инструментальные исследования. Они включают:

• Анализ на активность альфа-галактозидазы. Для исследования делают забор крови, берут засохшие пятна крови, проводят биопсию почек. У мужчин активность фермента явно снижена; у женщин показатели могут находиться в норме или отмечаться незначительное снижение.
• Анализ сфинголипидов. Проводится количественный анализ в плазме и сухих пятнах крови. Высокое содержание сфинголипидов подтверждает заболевание. Скрининг проводится также для контроля результатов проводимого лечения.
• Секвенирование ДНК. Исследуется ген GLA на предмет мутационных изменений в структуре. Это один из самых точных способов диагностики синдрома Фарби, в частности у женщин.
• МРТ головного мозга. При исследовании у больных отмечается изолированное поражение заднего бугорка таламуса, выявляются сосудистые мальформации (аномалии, образования).
• В качестве вспомогательных исследований проводятся ЭКГ, Эхо-КГ, МРТ сердца. В результате отмечаются изменения (гипертрофия) левого желудочка.

Методы лечения

Самым эффективным и единственным на сегодня способом лечения является фермент-заместительная терапия. Этот метод позволяет заменить пациенту фермент, которого не хватает в организме у больного. Препараты начали успешно использовать в начале 2000 годов. Их приём позволяет значительно улучшить самочувствие пациента, однако не приводит к полному исцелению.

Фермент-заместительная терапия

Для этого используются рекомбинантные препараты альфа-галактозы. Сегодня успешно применяют Реплагал и Фабразим. Оба вводятся внутривенно, с определённой периодичностью. Процесс инвазии занимает около получаса. Препараты стоят очень дорого, поэтому лечение больных синдромом Фабри оплачивается из федерального бюджета.

Они помогают облегчить состояние больного и частично восстановить утраченные ранее функции почек, снизить болевой синдром, приостановить развитие изменений в левом желудочке сердца, предотвратить хроническую почечную и сердечную недостаточность. Улучшения в состоянии пациента наступают быстрее в случае, если лечение начало проводиться при первых симптомах заболевания.

Симптоматическое лечение

Для улучшения самочувствия больного используют препараты, способные устранить патологические проявления болезни. Для уменьшения болевого синдрома и парестезий назначают антиконвульсанты, кортикостероиды, анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты. Для снятия боли местно рекомендовано использование пластырей и мазей, в состав которых входит лидокаин.

При проблемах с почками и артериальной гипертензии назначается ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензина II. В термальной стадии периодично проводят гемодиализ или трансплантацию почки.

При повышенной свёртываемости крови для предотвращения образования тромбов и тромбоэмболии а также снижения риска инсульта назначают прием аспирина или кардиомагнила.

Ангиокератомы (пятна на коже) удаляют при помощи лазера.

Прогноз

При ранней постановке диагноза у пациента с синдромом Фабри прогноз благоприятный. Фермент-заместительная терапия показывает хорошие результаты. Первые процедуры инфузии проводятся стационарно для того, чтобы отследить переносимость препарата, при необходимости скорректировать дозировку. В дальнейшем показано амбулаторное лечение.

Поздно диагностированная болезнь у мужчин прогрессирует значительно быстрее, чем у женщин. Отказ от лечения приводит к смерти от почечных, сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний.

Профилактика

Как и другие генетические заболевания, болезнь Фабри не имеет методов профилактики. Возможно только предупреждение появления ребёнка с этой наследственной мутацией. Для этого рекомендована медико-генетическая консультация и проведение пренатальной диагностики.

Специалист-генетик в ходе консультации оценивает анамнез уже на этапе планирования беременности. При необходимости назначается ДНК-диагностика для выявления мутаций в гене GLA у будущих родителей. Врач даёт рекомендации исходя из риска вероятности мутации у будущего ребёнка.

Диагностика у плода проводится на основе анализа амниотических клеток или биопсии хориона. При положительном тесте родители решают, продолжать или прерывать беременность. Появление на свет больного ребёнка зависит только от выбора родителей.

Источник: https://onevrologii.ru/nasledstvennye-zabolevaniya/bolezn-fabri

Болезнь Фабри: причины, симптомы, лечение

Болезнь Фабри (церамидтригексозидоз, болезнь Андерсона, диффузная универсальная ангиокератома, наследственный дистонический липидоз) – это наследственное заболевание обмена веществ, связанное с накоплением гликосфинголипидов (вид жиров) в некоторых клетках организма человека.

Чаще всего болезнь проявляет себя нарушением зрения, специфическими кожными изменениями в виде ангиокератом, почечной недостаточностью, проблемами с сердцем, поражением нервной системы. Заболевание носит прогрессирующий характер и сокращает продолжительность жизни.

Однако, на сегодняшний день, достигнуты значительные успехи в лечении заболевания с помощью заместительной терапии. Из этой статьи Вы сможете узнать о причинах, признаках и методах лечения болезни Фабри.

Заболевание относится к лизосомным болезням накопления. При болезни Фабри возникает дефицит или снижение активности фермента лизосом  α-галактозидазы А. Из-за этого не полностью расщепляются гликосфинголипиды.

Промежуточные продукты обмена жиров (глоботриаозилцерамид и галабиозилцерамид) откладываются в различных органах и тканях, вызывая нарушение их функции.

Прежде всего, накопление происходит в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, клетках почек, сердечной мышцы, центральной нервной системе, клетках роговицы.

Содержание

• 1 Причины
• 2 Симптомы
• 3 Диагностика
• 4 Лечение

Причины

В основе заболевания лежит генетический дефект половой Х-хромосомы. В одном из участков этой хромосомы закодирована информация о ферменте α-галактозидазе А. Если возникает мутация, то это приводит к снижению количества этого фермента или уменьшению его активности.

Дефект имеет рецессивный характер наследования.

Что это означает? Поскольку у мужского пола только одна Х-хромосома (а вторая – У), то у мальчиков при наличии патологической Х-хромосомы всегда развивается классическая картина заболевания.

Больной мужчина обязательно передаст мутантную Х-хромосому всем своим дочерям без исключения (то есть в 100% случаев), а вот сыновья у него будут здоровыми.

У женщин две Х-хромосомы. Если одна из них мутантная, то у таких женщин возникают клинические проявления, но они менее выражены, позже развиваются и медленнее прогрессируют, почти всегда это атипичные формы болезни.

Если же у женщины совпадут обе мутантные Х-хромосомы, одна от отца, другая – от матери (вероятность чего практически равна нулю, учитывая распространенность заболевания), тогда также развивается классическая картина болезни Фабри.

Женщина может передать мутантную Х-хромосому как сыновьям, так и дочерям (при наличии одной мутантной Х-хромосомы вероятность составляет 50%).

Симптомы

Одним из проявлений болезни Фабри может быть ишемический или геморрагический инсульт.

Известно две формы заболевания:

• классическая: с началом в детском и подростковом возрасте, с полиорганным поражением;
• атипичная: с поздним началом и изолированным поражением одного органа (например, почек или сердца).

Хотя болезнь и передается по наследству, но ее проявления даже у членов одной семьи бывают различными. То есть совсем не обязательно, чтобы у одного больного одновременно наблюдались все симптомы заболевания. В большинстве случаев, при классической форме болезни Фабри симптомы со стороны различных органов и систем появляются постепенно, по мере прогрессирования заболевания.

При классической форме заболевание впервые дает о себе знать в детском  возрасте (обычно до 10 лет).

Какие же клинические признаки поражения органов и систем при болезни Фабри? Это могут быть:

• кожные проявления: так называемые ангиокератомы. Это пятна на коже диаметром в несколько миллиметров разного цвета, от красного до синеватого. Пятна могут быть плоскими или несколько выступать над уровнем кожи. Они обычно располагаются на ягодицах, бедрах, в паху, в области пупка, на пальцах рук, на коленях и локтях, реже — на лице в виде «бабочки». При надавливании пятна не исчезают. Само по себе их наличие не доставляет беспокойства больному, кроме косметического дефекта. Появляются в детском возрасте и постепенно увеличиваются в размерах по мере взросления. Возможно появление подобных пятен на слизистой оболочке рта и конъюнктиве. По своему строению ангиокератомы представляют собой расширенные кровеносные сосуды, покрытые несколькими слоями кожи;
• полиневропатии: весьма характерный признак болезни Фабри. Проявляют себя следующим образом: больных беспокоит жгучая и сильная боль в конечностях. Боль возникает при небольшом болевом раздражении, при незначительном изменении температуры окружающей среды (особенно в ответ на теплую и горячую воду). Вместе с болями в кистях и стопах появляются ощущения жжения, покалывания, ползания мурашек (парестезии), которые подолгу не проходят, мучая больных. Помимо постоянных болей невропатического характера могут возникать болевые кризы: это мучительные боли в конечностях, отдающие в другие части тела, длящиеся от нескольких минут до нескольких дней, сопровождающиеся повышением температуры тела и СОЭ, не снимающиеся даже наркотическими препаратами. Кризы возникают в ответ на перемену погоды, физическую нагрузку, повышение температуры тела, стресс, прием алкоголя. Еще одним признаком полиневропатии при болезни Фабри является снижение или отсутствие потоотделения (гипо- или ангидроз);
• поражения центральной нервной системы: основной причиной «страдания» центральной нервной системы при болезни Фабри является отложение церамидов в стенках сосудов небольшого калибра. В результате этого возникают ишемические и геморрагические инсульты. Иногда болезнь дебютирует с развития инсульта. Все случаи инсультов у людей молодого возраста подозрительны в отношении болезни Фабри. Инсульты становятся причиной развития параличей, нарушения разборчивости и понимания речи, нарушения координации, судорожного синдрома. Если же недостаток кровоснабжения ткани мозга развивается постепенно, то тогда у больного исподволь ухудшается память, замедляются мыслительные процессы, возможно нарушение поведения и возникновение психических расстройств;
• поражение почек: начинается все с незначительной потери белка с мочой (в норме белок с мочой не выделяется). Это явление называется протеинурия. Постепенно протеинурия нарастает, с мочой теряется значительное количество белка, что приводит к отекам. Содержание белковых фракций в крови снижается. Постепенно почечные канальцы «забиваются», и развивается хроническая почечная недостаточность. И тогда организм не в состоянии избавиться от «шлаков», интоксикация нарастает. Кроме того, поражение почек приводит к возникновению артериальной гипертензии, то есть повышенного артериального давления, что может усугублять проявления заболевания со стороны центральной нервной системы и сердца. Единственный способ лечения терминальной почечной недостаточности – пересадка почки, либо таким больным показан постоянный гемодиализ. Довольно часто почечная недостаточность становится причиной смерти пациентов;
• поражение сердца: также может становиться причиной сокращения продолжительности жизни людей с болезнью Фабри. У большинства больных развивается утолщение (гипертрофия) стенок левого желудочка уже в молодом возрасте. Это состояние называется гипертрофической кардиомиопатией. Кровеносные сосуды сердца не в состоянии обеспечить необходимым количеством глюкозы такую толстую стенку миокарда. У таких больных появляются симптомы стенокардии, возможен даже инфаркт миокарда. Наряду с гипертрофией развивается фиброз, насосная функция сердца страдает, и появляется сердечная недостаточность. Нарушение питания стенок сердца приводит к возникновению нарушений сердечного ритма. Это может быть синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада, мерцание предсердий. Нарушения сердечного ритма могут стать причиной внезапной смерти таких больных. Иногда при болезни Фабри развивается поражение клапанов сердца и крупных сосудов – чаще это митральная недостаточность и стеноз аорты;
• офтальмологические нарушения: выявляются у 70-90% больных. Возникает помутнение роговицы в виде завитков. Возможно постепенное формирование катаракты, что, наряду с поражением сосудов сетчатки, становится причиной тяжелой потери зрения;
• поражение желудочно-кишечного тракта: не очень частый симптом при болезни Фабри. Возможны тошноты, рвоты (следует иметь в виду, что они могут быть связаны с интоксикацией из-за хронической почечной недостаточности), послабление стула вплоть до диареи;
• костно-суставные проявления: периодические боли в суставах, повышение температуры и СОЭ симулируют суставные болезни. Со временем возможно развитие деформации межфаланговых суставов кистей и стоп, асептического некроза головки бедренной кости. В результате обменных нарушений постепенно кальций «вымывается» из позвонков, и развивается остеопороз;
• нарушения в системе свертывания крови: заключаются в развитии тромбозов периферических вен. Возможны спонтанные тромбоэмболии (например, тромбоэмболия легочной артерии), от которых больной может погибнуть;
• нарушение слуха и координации: при болезни Фабри больные часто жалуются на шум в ушах, у них постепенно снижается слух. Из вестибулярных нарушений характерны частые головокружения и, вследствие этого, неустойчивость при ходьбе.

Заболевание протекает таким образом, что к 30-40 годам у больных имеется целый «букет» из различных симптомов. Обычно к этому возрасту при классической форме болезни больной страдает от выраженной почечной недостаточности и имеет ряд сосудистых проблем со стороны центральной нервной системы или сердца.

Следует помнить, что существуют атипичные варианты течения заболевания, при которых наблюдается поражение одного органа или системы. При этом болезнь проявляет себя уже в зрелом возрасте, например, внезапным инсультом в 40 лет или сердечной недостаточностью неясного генеза.

Диагностика

Кроме разнообразных клинических проявлений для подтверждения диагноза болезни Фабри, необходимо определение активности лизосомального фермента α-галактозидазы А в культуре клеток кожных фибробластов, лейкоцитах, сыворотке крови, плазме, любом биоптате (кожи, почек и др).

Молекулярно-генетические методы диагностики позволяют обнаружить мутацию в определенном участке Х-хромосомы. Такие методы позволяют проводить пренатальную (дородовую) диагностику для исключения заболевания у плода в семьях, где наблюдалась мутация.

Лечение

С 2001 года в лечении заболевания успешно используется заместительная терапия рекомбинантными препаратами α-галактозидазы А. Это такие лекарственные средства, как Реплагал и Фабразим. Реплагал применяется внутривенно в дозе 0,2 мг/кг два раза в месяц, а Фабразим – по 1,0 мг/кг два раза в месяц.

Оба препараты сопоставимы между собой по эффективности. На фоне применения этих препаратов удается добиться снижения выраженности болевого синдрома, регресса гипертрофии миокарда левого желудочка, стабилизировать функцию почек и предотвратить развитие хронической почечной и сердечной недостаточности.

Перспективы в лечении стоят за генной инженерией. Потенциально успешным, возможно, станет внедрение нормального гена (искусственно созданного), кодирующего α-галактозидазу А, в клетки организма человека, в частности, в костный мозг.

Проблемы с почками и повышенное артериальное давление почечного генеза нивелируют путем применения ингибиторов АПФ (Рамиприл, Лизиноприл, Престариум, Энап) и блокаторов рецепторов  ангиотензина II (Ирбесартан, Валсартан, Лосартан). В случаях, когда почечная недостаточность достигает терминальной стадии, показан гемодиализ или пересадка почки.

Учитывая склонность к тромбообразованию, таким больным назначают постоянно принимать Аспирин, Кардиомагнил или Клопидогрель, чтобы предотвратить осложнения в виде тромбозов и тромбоэмболий. Эти меры одновременно служат профилактикой развития инсультов.

При нарушениях сердечного ритма используют антиаритмические препараты.

Косметические дефекты (ангиокератомы) могут быть удалены с помощью лазерной терапии.

Таким образом, болезнь Фабри – это редкое наследственное заболевание с поражением многих органов. Чаще всего оно проявляет себя уже в детском возрасте, но возможны и более поздние формы (особенно у женщин).

Если болезнь не лечить, она становится причиной выраженной почечной или сердечной недостаточности, инсульта, тромбоэмболии, от которых больной может погибнуть.

Применение заместительной терапии позволяет предотвратить грозные осложнений и увеличить продолжительность и качество жизни таких больных.

Источник: https://doctor-neurologist.ru/bolezn-fabri-prichiny-simptomy-lechenie

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри (Андерсона-Фабри) — это редкое генетически детерминированное заболевание, которое характеризуется снижением фермента альфа-галактозидазы А, который отвечает за разрушение сфинголипида глоботриаозилцерамида, накопление которого в организме приводит к изменению функционирования клеток, прогрессирующему повреждению организма, что сопровождается разнообразными клиническими симптомами. Входит в группу лизосомальных болезней накопления, сфинголипидозов. Далее, рассмотрим что это за заболевание, причины и симптомы, какие меры диагностики назначают для выявления, а также что делать дальше пациентам, если поставлен этот диагноз.

Болезнь Фабри: что это такое?

Болезнь Фабри – это наследственное заболевание, при котором дефект в структуре генов обуславливает недостаточную активность или отсутствие фермента α-галактозидазы A, накопление в органах промежуточных продуктов липидного обмена. Симптоматика включает боли в конечностях, уменьшение потоотделения, депрессию, быструю утомляемость, почечную и сердечную недостаточность, острые нарушения мозгового кровообращения.

Для диагностики используется исследование активности фермента и количества гликосфинголипидов в крови и тканях, секвенирование генетического материала. Лечение основано на ферментозаместительной терапии.

Общая информация

Впервые синдром Андерсона – Фабри независимо друг от друга описали два врача-дерматолога в 1898 году. Вильям Андерсон из Великобритании представил информацию о течении патологии у мужчины в возрасте 39 лет.

У него наблюдались ангиокератомы, варикозное расширение вен, лимфатический отек, деформация пальцев рук и протеинурия. Джон Фабри из Германии описал картину заболевания у тринадцатилетнего мальчика.

Он страдал от нодулярной (узелковой) пурпуры и альбуминурии.

Синдром Фабри относится к лизосомным болезням накопления – группе редких генетических недугов, которые обусловлены дисфункцией лизосом (внутриклеточных органоидов, отвечающих за расщепление веществ). Данная патология встречается во всех этнических группах, ее частота в:

• Австралии – 1:117000;
• Нидерландах – 1:47600;
• США – 1:40000-60000.

Наиболее распространенная форма болезни Фабри – атипичная с легким течением и поражением одного органа.

Причины развития

В основе заболевания лежит генетический дефект половой Х-хромосомы. В одном из участков этой хромосомы закодирована информация о ферменте α-галактозидазе А. Если возникает мутация, то это приводит к снижению количества этого фермента или уменьшению его активности.

Дефект имеет рецессивный характер наследования.

Что это означает? Поскольку у мужского пола только одна Х-хромосома (а вторая – У), то у мальчиков при наличии патологической Х-хромосомы всегда развивается классическая картина заболевания.

Больной мужчина обязательно передаст мутантную Х-хромосому всем своим дочерям без исключения (то есть в 100% случаев), а вот сыновья у него будут здоровыми.

У женщин две Х-хромосомы. Если одна из них мутантная, то у таких женщин возникают клинические проявления, но они менее выражены, позже развиваются и медленнее прогрессируют, почти всегда это атипичные формы болезни.

Если же у женщины совпадут обе мутантные Х-хромосомы, одна от отца, другая – от матери (вероятность чего практически равна нулю, учитывая распространенность заболевания), тогда также развивается классическая картина болезни Фабри.

Женщина может передать мутантную Х-хромосому как сыновьям, так и дочерям (при наличии одной мутантной Х-хромосомы вероятность составляет 50%).

Кто наследуется болезнь?

Многие люди задаются вопросом о том, как проявляется болезнь Фабри, что это такое? Согласно проведенным исследованиям, медики пришли к таким выводам:

• Заболевание может развиваться у человека вне зависимости от половой принадлежности.
• Ген, обуславливающий развитие болезни, локализуется в X-хромосоме. У мужчин есть только одна X-хромосома, и если она содержит пораженный ген, вероятность развития симптоматики очень велика. Мужчина не может передать болезнь сыновьям, но все дочери наследуют этот дефект.
• Женщины имеют две X-хромосомы, поэтому вероятность передачи недуга детям любого пола составляет 50/50 %.
• Симптомы часто проявляются в детском и подростковом возрасте, а также у молодых людей.
• Дефектный ген встречается у одного из 12 000 новорожденных, то есть нечасто.

Формы

• Выделяют две основные формы болезни Фабри:
• Классическая характеризуется ранней манифестацией заболевания (в первом десятилетии жизни), наличием характерных симптомов и осложнений.
• При атипичной форме происходит изолированное поражение головного мозга (ранние инсульты), сердца и почек, она манифестирует в более позднем возрасте и представляет большие трудности для диагностики.

Некоторые англоязычные авторы выделяют ещё женскую форму заболевания.

Она имеет более лёгкие проявления, начало в среднем на 5-10 лет позднее классической «мужской» формы.

Симптомы болезни Фабри

Основные диагностические критерии и симптомы на которые нужно обратить внимание:

• Жгучие боли в дистальных отделах конечностей;
• Характерные кожные проявления;
• Катаракта;
• Кератопатия;
• Накопление тригексозилцерамида в различных тканях;
• Снижение активности фермента альфа-галактозидазы А в плазме крови, лейкоцитах, слезной жидкости и культуре фибробластов.
• Слабость. Очень часто подобные проявления сопровождаются плохим настроением, тревожностью, чувством беспокойства. Пациенты чувствуют ухудшение настроения и неуверенность в собственных силах, что в значительной мере снижает качество жизни.
• Снижение потоотделения.
• Утомляемость ног и рук. Человек, по мере развития недуга, не может выполнять даже самые обыкновенные действия, так как испытывает постоянную усталость. Вкупе с болевыми ощущениями такие симптомы приводят к полной беспомощности.
• Протеинурия. Недуг, сопровождается повышенным выведением белка вместе с мочой. Нередко такой симптом становится причиной неправильной постановки диагноза.
• Образование высыпаний в области ягодиц, паха, губ, на пальцах.
• Вегетативные нарушения.

Первые признаки заболевания, проявляющиеся постоянными нейропатическими болями, резкие эпизоды акропарестезий, непереносимость высоких и низких температур и чувство вялости проявляются еще в раннем школьном возрасте.

Больные мужчины характеризуются специфической внешностью: выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, прогнатия, пухлые губы и запавшая переносица.

Периферическая нервная система:

• В 70% случаев выраженные и изнуряющие нейропатические боли. Они могут иметь как хроническое, так и кризовое течение, обычно возникают в подростковом возрасте. В ряде случаев они являются первыми симптомами заболевания и могут начинаться очень рано – от 2-х лет.
• Акропарестезии – мучительные, жгучие боли, которые больные ощущают преимущественно в ладонях и подошвах стоп, иррадиирующие в проксимальные отделы конечностей.
• Болевые кризы часто возникают при перемене погоды и лихорадке.
• Болевой синдром при БФ может усугубляться при физической нагрузке и стрессе. В ряде случаев описано снижение температурной чувствительности.
• Иногда необходима дифференциальная диагностика с ревматическими болями.
• В ряде случаев боли могут иррадиировать в мышцы или в область живота, иметь острый, колющий характер, имитируя картину острого аппендицита или почечной колики.
• Иногда боли столь изнуряющие и мучительные, что приводят к суицидальным попыткам.

Офтальмологические нарушения при болезни Фабри:

• «Мутовчатое» помутнение роговицы (cornea verticillata), которое встречается у большинства пациентов с данным заболеванием. Что это такое? Помутнение роговицы представляет собой билатеральные изменения по типу пучка листьев или цветков на конце стебля, расположенные в поверхностном слое радужки.
• Наблюдаются два характерных типа помутнения хрусталика: двусторонняя передняя капсулярная или подкапсулярная катаракта, часто имеющая «пропеллер-подобное» распределение с радиальным распространением и радиальная задняя субкапсулярная катаракта, которая очень специфична для БФ (катаракта «Фабри»). Катаракта Фабри представляет собой линейные, спицеобразные, радиально направленные отложениея гранулярного материала (беловатого и полупрозрачного) локализованного на или рядом с задней капсулой хрусталика.
• У некоторых больных отмечается повышенная извитость сосудов конъюнктивы. Отложения гликосфинголипидов находят в эндотелиальных клетках, перицитах, гладкомышечных клетках сосудистой оболочки конъюнктивы.
• На поздних стадиях заболевания может появиться отек век.

Симптомы со стороны сердца:

• Нарушения ритма сердца и проводимости проявляются различными вариантами гетеротопных аритмий и блокад и связаны с поражением синусового и атриовентрикулярного узлов. Возможны слабость синусового узла, проявляющаяся патологической брадикардией, мерцанием/трепетанием предсердий, поперечная атриовентрикулярная блокада и их сочетание. Слабость синусового и атриовентрикулярного узлов лежат в основе синдрома внезапной смерти больных болезнью Фабри.
• Тромбоэмболические нарушения связаны с увеличенной тромбоцитарной агрегацией и высоким уровнем бета-тромбоглобулинов в плазме крови. Чаще имеют место тромбозы глубоких периферических вен и портальной системы тромбоэмболия в систему легочной артерии.
• Нарушения функции почек, связанные, в первую очередь, с отложением гликолипидов в эндотелии сосудов почечных клубочков, проявляются артериальной гипертензией, протеинурией и последующим развитием хронической почечной недостаточности.
• Нередко при болезни Фабри наблюдаются боли в животе, возникающие после еды, тошнота, диарея.

Рекомендуем посмотреть видео на тему: Что такое Болезнь Фабри, семейные случаи пациентов



Осложнения

Нейропатические боли при болезни Фабри с трудом купируются обезболивающими препаратами, поэтому становятся причиной депрессии, низкой мотивации к учебе, профессиональной деятельности и иной социальной активности. В тяжелых случаях акропарестезии провоцируются минимальной физической нагрузкой или умственным переутомлением.

В итоге дети и подростки переходят на домашнее обучение, что сопровождается сужением круга друзей, формированием ощущения изолированности. Пациенты находятся в группе риска по совершению суицидальных попыток. Почечные, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения могут привести к инвалидизации, смерти.

Диагностика

Диагноз основывается на клинических проявлениях, выявлении активности a-галактозидазы А в плазме, лейкоцитах, слезной жидкости, культивируемых фибробластах, биоптатах тканей, а также повышении уровня сфингогликолипидов (в частности тригексозилцерамида) в моче, плазме, культивируемых фибробластах. Дифференциальный диагноз проводят с наследственной геморрагической телеангаэктазией, при которой наблюдаются телеангиэктазии в различных частях тела, кровотечения, но отсутствуют характерные для болезни Фабри приступы болей, поражение почек и сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта. Дифференциальный диагноз с ревматизмом основан на характерных для болезни Фабри кожных изменениях и различиях биохимических показателей.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Болезнь Фабри?

Для полного обследования проводят:

• расспрос о проявлениях заболеваемости в родословной матери и отца;
• исследование уровня фермента галактозидазы в крови (для женщин норма не считается признаком отсутствия заболевания);
• анализ выделенной ДНК из любого биологического материала;
• измерения уровня фермента в тканях плода в случае выявленной патологии у матери (пренатальная диагностика) для выяснения вероятности наследования болезни ребенком;
• биопсию ткани почек для выявления гистологических изменений в лизосомах;
• электрокардиографию и эхокардиографию с целью обнаружения нарушений деятельности сердца;
• магниторезонансную томографию головного мозга.

Лечение

Если выявили болезнь Фабри, что делать дальше пациенту? С 2001 года в лечении заболевания успешно используется заместительная терапия рекомбинантными препаратами α-галактозидазы А.

Это такие лекарственные средства, как Реплагал и Фабразим. Реплагал применяется внутривенно в дозе 0,2 мг/кг два раза в месяц, а Фабразим – по 1,0 мг/кг два раза в месяц.

Оба препараты сопоставимы между собой по эффективности.

На фоне применения этих препаратов удается добиться снижения выраженности болевого синдрома, регресса гипертрофии миокарда левого желудочка, стабилизировать функцию почек и предотвратить развитие хронической почечной и сердечной недостаточности.

Перспективы в лечении стоят за генной инженерией. Потенциально успешным, возможно, станет внедрение нормального гена (искусственно созданного), кодирующего α-галактозидазу А, в клетки организма человека, в частности, в костный мозг.

Применяют различные лекарственные препараты в плановом порядке для предотвращения кардиоэмболических событий, ишемических инсультов. Для этого назначают антитромбоцитарные средства:

• Аспирин.
• Аспирин-дипиридамол.
• Клопедогрель.
• Тиклопидин.
• Варфарин.

Расстройства психики могут быть скорректированы назначением:

• Карбамазепина.
• Галоперидола.
• Фентанила.
• Фенитоина.
• Габапентина.

Оперативное вмешательство показано на поздних стадиях заболевания, когда необходима трансплантация почек или печени. Однако, следует иметь в виду, что трансплантация органов не может замедлить развитие БФ в других системах.

Прогноз

Болезнь Фабри имеет относительно благоприятный прогноз при:

• своевременном назначении ферментозаместительной терапии;
• регулярном мониторинге состояния пациента (рекомендуется прохождение комплексного медицинского осмотра не реже 1 раза в год);
• соблюдении всех рекомендаций врача.

Женщины с данным заболеванием способны к деторождению. Однако исследования показывают, что проявления патологии могут спровоцировать ряд осложнений как в период вынашивания ребенка, так и сразу после родов.

Без адекватного лечения болезнь Фабри отрицательно отражается на качестве жизни пациентов: они страдают от болевого синдрома, проблем с сердцем и почками, а также от снижения трудоспособности. Патологические симптомы негативно влияют на психоэмоциональное состояние больных, у них развивается депрессия.

Основные причины смерти пациентов с болезнью Фабри:

• почечная недостаточность;
• патологии сердца;
• инсульт.

Средняя продолжительность жизни: для мужчин – 50 лет, для женщин легкой формой заболевания – 50 лет.

Профилактика

Что делать для предупреждения развития болезни Фабри в семье? Профилактические меры больше направлены на предотвращение осложнений, они включают в себя:

• Пренатальная диагностика генных нарушений у плода.
• Ранняя диагностика заболевания.
• Своевременно начатая терапия.

Источник: https://travmatolog.net/bolezn-fabri/

Болезнь Фабри

Впервые синдром Андерсона – Фабри независимо друг от друга описали два врача-дерматолога в 1898 году. Вильям Андерсон из Великобритании представил информацию о течении патологии у мужчины в возрасте 39 лет.

У него наблюдались ангиокератомы, варикозное расширение вен, лимфатический отек, деформация пальцев рук и протеинурия. Джон Фабри из Германии описал картину заболевания у тринадцатилетнего мальчика.

Он страдал от нодулярной (узелковой) пурпуры и альбуминурии.

Синдром Фабри относится к лизосомным болезням накопления – группе редких генетических недугов, которые обусловлены дисфункцией лизосом (внутриклеточных органоидов, отвечающих за расщепление веществ). Данная патология встречается во всех этнических группах, ее частота в:

• Австралии – 1:117000;
• Нидерландах – 1:47600;
• США – 1:40000-60000.

Наиболее распространенная форма болезни Фабри – атипичная с легким течением и поражением одного органа.

Причина болезни Фабри – мутационные изменения в гене GLA, который отвечает за кодирование фермента α-галактозидазы А (альфа-G4-галактозидазы). Он расположен на длинном плече (q 22.1) половой хромосомы Х и состоит из 7 экзонов (участков), протяженность которых варьируется от 92 до 291 пар оснований.

За полипептидную структуру α-галактозидазы А отвечает кодирующий регион гена GLA, который содержит 1290 пар оснований. Мутационные изменения в них провоцируют нарушение кинетических свойств и стабильности фермента. Установлено около 599 видов мутаций в гене GLA, в большинстве случаев они являются уникальными для каждой семьи.

В хромосомном наборе женщин присутствуют две половых хромосомы Х, мужчин – Х и Y. В момент зачатия ребенок получает от матери Х-хромосому, а от отца – Х или Y, от этого зависит его половая принадлежность. Данная закономерность определяет особенности наследования и течения болезни Фабри.

Мальчик может получить Х-хромосому с дефектом гена GLA только от матери. При этом он является гемизиготным носителем, и у него развивается классический вариант болезни Фабри. Передать мутантный ген он способен лишь своим дочерям.

У девочки две Х-хромосомы. Если она получает дефектный ген от одного из родителей (матери или отца), то считается гетерозиготным носителем.

Поскольку нормальный ген на второй Х-хромосоме частично компенсирует мутацию, патология проявляется относительно слабо.

Для клинической картины характерны позднее начало, незначительная скорость нарастания симптомов и легкие изменения. Женщина может передать мутантный ген половине своих потомков.

Иногда у гетерозиготных женщин с мутацией гена GLA болезнь Фабри протекает очень тяжело. Причины этого не установлены. Предполагается, что происходит случайная инактивация (лайонизация) здоровой Х-хромосомы.

Наследственная природа патологии прослеживается в 95% случаев. У 5% пациентов недуг связан с новыми спорадическими (случайными) мутациями, возникшими на начальном этапе формирования эмбриона.

Гликофосфолипиды – группа сложных веществ, которые образуются в результате соединения липидов (жиров) и углеводов. В частности они состоят из церамида (липидных молекул из сфингозина и жирной кислоты) и а-галактозила (остатков сахаров).

Гликофосфолипиды являются элементами клеточных мембран и участвуют в межклеточных взаимодействиях. Галактозилцерамид, относящийся к этой группе, входит в состав нервных клеток, в том числе головного мозга, а глюкозилцерамид присутствует в других типах тканей. Основная часть гликофосфолипидов синтезируется в печени и костном мозге.

При болезни Фабри дефект в гене GLA приводит к недостаточной выработке или полному отсутствию альфа-галактозидазы А, поэтому не происходит отщепления а-галактозила от церамида. Как следствие, в цитоплазме и лизосомах клеток накапливаются липидные молекулы. Они кумулируются в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, а также в эпителиальных клетках большей части органов.

Отложение нерасщепленных остатков гликофосфолипидов приводит к повреждению тканей и нарушению функций органов. При болезни Фабри поражаются:

• кожные покровы;
• сердечная мышца;
• кровеносные сосуды;
• почки (канальцы и клубочки);
• гипофиз;
• центральная нервная система – диэнцефальная область, нейроны ствола мозга;
• периферические нервные волокна;
• нервные сплетения желудочно-кишечного тракта;
• скелетные мышцы;
• роговая оболочка глаз.

Симптомы болезни Фабри начинают проявляться в раннем детстве, но из-за их неспецифичности диагноз, как правило, устанавливается после 10 лет. С возрастом тяжесть патологических признаков становится более выраженной.

Выделяют две формы патологии:

• классическую – характерна для гемизиготных мужчин;
• атипичную – поражает женщин, ее особенности – позднее начало, изолированное поражение одного органа (сердца, почек или головного мозга).

Пациенты с классической формой болезни Фабри имеют определенные внешние особенности:

• выступающие лобные бугры;
• выраженные супраорбитальные дуги;
• массивную выдающуюся вперед нижнюю челюсть;
• крупные губы;
• запавшую переносицу.

Один из самых ранних признаков болезни Фабри – невропатическая боль. Она может появиться в возрасте 2 лет и постепенно прогрессировать. Полиневропатия сопровождается изнуряющей хронической акропарестезией в конечностях – чувством покалывания или ползанья мурашек в ступнях и ладонях.

Периодически возникают кризы Фабри – очень сильные болевые приступы, которые могут продолжаться несколько минут или дней. Провоцирующие факторы – стресс, перегрев, изменение погоды, нагрузка. Во время кризов наблюдается повышение температуры тела.

Основной дерматологический симптом – ангиокератомы (телеангиэктазии, ангиомы) – небольшие красновато-фиолетовые безболезненные плоские или выпуклые образования на коже. Они располагаются симметрично на губах, пальцах, бедрах, ягодицах, спине, половых органах, коленях. По мере взросления их число и размеры увеличиваются.

Другие признаки болезни Фабри:

• транзиторные ишемические атаки, ранние инсульты;
• протеинурия (белок в моче), снижение фильтрационной способности почек, артериальная гипертензия;
• стенокардия, тахикардия, затруднение дыхания, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен;
• расширение и извилистость сетчатки глаз, помутнение роговицы;
• быстрая утомляемость;
• головокружения, головные боли;
• звон в ушах, ухудшение слуха;
• снижение или отсутствие потоотделения;
• тошнота, рвота, диарея, боли в животе;
• деформация суставов, остеопороз позвонков;
• анемия;
• задержка роста и полового созревания.

К 30-40 годам у большинства пациентов развиваются сердечная и/или почечная недостаточность.

У женщин обычно наблюдаются кожные симптомы и помутнение роговицы глаз.

Глазные проявления болезни Фабри Кожные проявления болезни Фабри

Диагностика болезни Фабри осуществляется на основании клинической картины, а также результатов лабораторных и инструментальных исследований. При оценке симптомов патологии у мужчин во внимание принимается сочетание таких признаков, как:

• ангиокератомы в нижней части туловища;
• хроническая невропатическая боль в конечностях с периодами обострений (кризов);
• помутнение роговицы;
• периодическое повышение температуры тела до фебрильных показателей.

Для лабораторных анализов могут использоваться образцы крови (в том числе сухие пятна), мочи, слезной жидкости, тканей. Основные исследования:

• Определение активности альфа-галактозидазы в лейкоцитах или фибробластах кожи с помощью флоуметрии. У мужчин с болезнью Фабри активность фермента снижена, у женщин находится близко к нижней границе нормы.
• Исследование биоптата почки. В клетках выявляются лизосомы с характерным субстратом.
• Определение количества сфинголипидов в крови. При болезни их число повышено. Тест полезен не только для постановки диагноза, но и для мониторинга состояния пациента.
• Секвенирование ДНК гена GLA – наиболее точный метод выявления патологии. Его недостаток – высокая цена.

При обнаружении генетической мутации целесообразно проведение ДНК-диагностики у всех родственников пациента, которые могут иметь такую же Х-хромосому.

Выявление болезни Фабри у ребенка в период эмбрионального развития возможно путем определения активности альфа-галактозидазы в клетках, полученных из амниотической жидкости или ворсинок хориона (оболочки плода). Провести такую диагностику можно только инвазивными способами: путем амниоцентеза, хорионбиопсии или кардиоцентеза.

Инструментальные методы, применяемые во время обследования при подозрении на болезнь Фабри:

• МРТ головного мозга – демонстрирует гиперинтенсивный сигнал во фронтальных и теменных долях (в белом веществе), поражение заднего бугорка таламуса, сосудистые мальформации;
• ЭКГ – показывает увеличение (гипертрофию) левого желудочка, уменьшение интервала P – R на ранних этапах и предсердно-желудочковую блокаду на терминальной стадии.

Болезнь Фабри дифференцируют от наследственной геморрагической телеангиэктазии (синдрома Рандю – Ослера – Вебера) и ревматизма.

Этиотропная терапия болезни Фабри основана на ферментозамещении. Пациентам вводится рекомбинантная альфа-галактозидаза А. В России используется два препарата:

• «Фабразим» – агалсидаза-бета, синтезируемая из яичников китайских хомяков;
• «Реплагал» – агалсидаза-альфа, получаемая из фибробластов человеческой кожи.

Исследования показали, что применение данных средств при болезни Фабри способствует снижению интенсивности процесса накопления гликолипидов в эндотелии сосудов. Благодаря этому достигаются следующие эффекты:

• уменьшается выраженность невропатической боли;
• регрессирует гипертрофия левого желудочка сердца;
• стабилизируется работа почек;
• улучшается слух;
• нормализуется вестибулярная функция;
• снижается скорость развития сердечной и почечной недостаточности.

«Фабразим» и «Реплагал» характеризуются сопоставимой эффективностью. Выбор средства осуществляет врач. Улучшение самочувствия происходит быстрее у тех пациентов, у которых терапия была начата при появлении первых симптомов.

Показания к назначению рекомбинантной альфа-галактозидазы А отличаются в разных странах. Как правило, препараты используются:

• у мужчин – при скрытом течении – с 10-13 лет, при наличии симптомов – сразу после постановки диагноза;
• у женщин – при прогрессирующем поражении органов-мишеней либо при выраженной общей клинической картине.

«Реплагал» выпускается в форме раствора, а «Фабразим» – в виде порошка (лиофилизата). Препараты вводятся внутривенно дважды в месяц:

• агалсидаза-альфа в дозе 0,2 мг на кг массы тела;
• агасидаза-бета – 1 мг/кг.

Первые несколько инфузий осуществляются в отделении интенсивной терапии, затем допускается амбулаторное лечение. Как правило, длительная ферментозаместительная терапия хорошо переносится пациентами. Возможные побочные эффекты:

• озноб, лихорадка;
• тошнота;
• головная боль;
• тахикардия;
• боли в конечностях;
• аллергическая реакция.

Помимо введения агалсидазы, при болезни Фабри используются средства, направленные на устранение патологических проявлений. Их перечень зависит от специфики клинической картины. Могут применяться:

• кортикостероиды;
• антиконвульсанты;
• обезболивающие;
• нестероидные противовоспалительные препараты.

При выраженной почечной недостаточности показана трансплантация почек.

Болезнь Фабри имеет относительно благоприятный прогноз при:

• своевременном назначении ферментозаместительной терапии;
• регулярном мониторинге состояния пациента (рекомендуется прохождение комплексного медицинского осмотра не реже 1 раза в год);
• соблюдении всех рекомендаций врача.

Женщины с данным заболеванием способны к деторождению. Однако исследования показывают, что проявления патологии могут спровоцировать ряд осложнений как в период вынашивания ребенка, так и сразу после родов.

Без адекватного лечения болезнь Фабри отрицательно отражается на качестве жизни пациентов: они страдают от болевого синдрома, проблем с сердцем и почками, а также от снижения трудоспособности. Патологические симптомы негативно влияют на психоэмоциональное состояние больных, у них развивается депрессия.

Основные причины смерти пациентов с болезнью Фабри:

• почечная недостаточность;
• патологии сердца;
• инсульт.

Средняя продолжительность жизни: для мужчин – 50 лет, для женщин легкой формой заболевания – 50 лет.

Поскольку причиной болезни Фабри является генетическая наследственная мутация, направления ее профилактики не разработаны. Для предупреждения рождения ребенка с данной патологией используются два способа: медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика.

Пройти медико-генетическое консультирование, в ходе которого специалист оценивает семейный анамнез, можно на этапе планирования беременности. При наличии случаев заболевания он рекомендует осуществить ДНК-диагностику для выявления патологических изменений в гене GLA у будущих родителей. Затем врач рассчитывает базовый риск генетической мутации у ребенка.

Источник: https://liqmed.ru/disease/bolezn-fabri/